| 内容来源：学术经纬、生物探索
你是不是也有过这样的一种经历：白天特别是下午困得要死，到了天黑以后，反而特别精神不想睡了，俗称“夜猫子”。
为什么会发生这样的情况呢?
其实，人类生理和行为的昼夜节律是由细胞中时钟蛋白的周期性相互作用而驱动的。当时钟蛋白出现突变时，昼夜节律可能就会失调，有的人往往会比平时更早入睡和起床，有的人则会成为典型的夜猫子，通常要熬夜到2点之后才能入睡，当然也难以早起。这是一种常见的睡眠障碍，被称为睡眠时相延迟综合征。
2017年，发表在Cell上的一篇研究指出了导致这一情况的一个关键基因。研究团队发现，在家族性睡眠时相延迟综合征患者中，编码蛋白质隐色素（cryptoome）的基因CRY1出现了一种特殊的突变，但它的突变是如何影响人类昼夜节律的仍未可知。
近日，来自美国加利福尼亚大学的研究人员在《PNAS》上发表了一篇研究成果，揭示了生物钟蛋白之一CRY1的外显子11缺失引发延迟睡眠相障碍的机制，即通过调节CRY1与CLOCK：BMAL1的互作紧密程度而改变了昼夜节律。
研究人员指出，过去对生物钟的研究机制发现，包括CRY1在内，有四种主要的时钟蛋白形成了调控中心，控制全身基因活动和蛋白质水平的昼夜波动。
其中，时钟蛋白CLOCK和BMAL1形成一个复合体，来启动CRY1和另一种Period蛋白的基因表达；后两者则会反过来抑制前两者的活性，从而形成一个“闭环”。
为了明确CRY1的外显子11的突变是如何影响昼夜节律的，研究人员首先使用荧光偏振（FP）对CRY1的尾巴与反式PHR功能域的结合进行了分析，发现CRY1尾部可以直接与CRY1的PHR功能域结合，而外显子11缺失后，其与PHR的亲和力下降了4倍。
研究人员还使用了生物层干涉术（BLI）来定量评估全长CRY1，发现与全长CRY1相比，CRY1Δ11和无尾CRY1 PHR域与其具有更高的亲和力。
并通过荧光素酶报告系统证明了CRY1Δ11对CLOCK的亲和力增强直接增强了其抑制CLOCK：BMAL1转录激活的能力。由此，拉长了调控生物钟的反馈回路中抑制的持续时间，进而改变了昼夜节律，导致延迟入睡。
“这段尾巴变短后，CRY1与它们绑得更紧了，于是每天都会拉长生物钟。”研究人员解释。
研究人员还发现，这些蛋白复合物结合时有一个口袋，短尾巴CRY1蛋白所缺少的那部分原本就在这个口袋起作用，调节结合的紧密程度。
研究人员说：“现在，我们知道，要开发药物帮助患者缩短生物钟，可以瞄准那个口袋。”这一发现为开发睡眠障碍的潜在疗法指出了一个方向。
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